Huikean uran tehnyt vuoden 1969 Woodstockin veteraani singahti megatähdeksi vuonna 1999 kun albumi ”Supernatural” ylitti sukupolvi- ja kulttuurirajat. Ennätyksellisellä yhdeksällä Grammyllä palkittua levyä myytiin hittien ”Smooth” ja ”Maria Maria” siivittämänä maailmalla 27 miljoonaa ja Suomessakin yli 50.000. Lisäväriä toivat mielenkiintoiset vierailijat kuten Lauryn Hill, Wyclef Jean ja Eric Clapton.

Santanan menestyksekäs duetointi jatkui myös albumeilla ”Shaman” (2002) ja ”All That I Am” (2005), joilta hiteiksi nousivat mm. ”The Game Of Love” ja ”Just Feel Better”, jonka kitaravirtuoosi nauhoitti Aerosmithin Steven Tylerin kanssa.